Aunque la patogénesis de la enfermedad es desconocida, es casi seguro que la esquizofrenia representa un síndrome compuesto de múltiples enfermedades que se presentan con signos y síntomas similares. Esta heterogeneidad complica la elucidación de los factores etiológicos y fisiopatológicos que subyacen en el grupo de trastornos. La esquizofrenia parece ser una condición exclusivamente humana, lo que limita la utilidad de los modelos animales. Los estudios de investigación han encontrado los siguientes factores de riesgo genéticos y ambientales en la esquizofrenia, que pueden actuar a través de la función del sistema neurotransmisor alterado.
Riesgo genético - El aumento de la tasa de concordancia de la esquizofrenia en gemelos monocigóticos comparación con los gemelos dicigóticos sugiere un fuerte componente genético para la esquizofrenia. La descendencia de los gemelos monocigóticos no afectados están en mayor riesgo de esquizofrenia, lo que apoya la existencia de una predisposición genética para la enfermedad. El hecho de que la tasa de concordancia gemelo monocigóticos es menor que 100 por ciento, sin embargo, sugiere que los factores no genéticos, ambientales también están implicados en el desarrollo de la enfermedad. Aunque existe abundante evidencia de factores genéticos de riesgo, no se han identificado los genes específicos implicados en la etiología de la esquizofrenia.
El mapa del genoma humano ha permitido el estudio de asociaciones entre variantes genéticas y el riesgo o presencia de enfermedades, es decir, estudios de asociación del genoma completo (GWAS). Los resultados de GWAS de la esquizofrenia apoyan un modelo poligénico, en el que múltiples genes con efectos aditivos pequeños conducen a la enfermedad. Nada menos que 500.000 polimorfismos de nucleótido único (SNP) han sido probados en GWAS para la asociación con la esquizofrenia.
Riesgo ambiental
Complicaciones obstétricas - Varios problemas perinatales, agrupados para su análisis como "complicaciones obstétricas", aumentan el riesgo de desarrollo posterior de la esquizofrenia dos veces. Estos problemas perinatales incluyen:
● Hemorragia
● parto prematuro
● incompatibilidades de los grupos sanguíneos
● hipoxia fetal
● La infección materna
Embarazo durante las hambrunas en los Países Bajos (1944 hasta 1945) y en China (1959 a 1961) se ha asociado con un riesgo doble de la esquizofrenia en los hijos, en los estudios sobre la base de los registros hospitalarios posteriores. Esto puede indicar la nutrición materna es un factor en el desarrollo de la esquizofrenia. Otros factores, relacionados asociados con un mayor riesgo de desarrollar posteriormente la esquizofrenia incluyen ser el producto de un embarazo no deseado y la muerte prenatal del padre.
Estrés materno Mayor ha sido propuesta como los factores de riesgo subyacentes mecanismo fisiopatológico común, tales como el hambre, el duelo y la infección prenatal.
Infecciones - Varios hallazgos epidemiológicos han sugerido un posible papel de ciertos agentes infecciosos como posibles factores de riesgo para el desarrollo de la esquizofrenia:
- epidemias de gripe.
- Nacidos en el final de la primavera-invierno temprano. Esto podría reflejar un aumento de la exposición materna al virus de la gripe durante el desarrollo neuronal prenatal.
- Anticuerpos contra el sarampión son más altos en las personas con esquizofrenia, especialmente en aquellos con inicio reciente de la psicosis, que los controles.
El mecanismo por el cual las infecciones aumentan el riesgo de esquizofrenia no está claro. Una explicación probable es que la infección por ciertos agentes desencadena una respuesta inmune en una madre que se pasa a través de la placenta hasta el feto en desarrollo, que comprende la barrera de sangre del cerebro y permite anticuerpos, que reaccionan de forma cruzada con las proteínas del SNC, para entrar en el desarrollo del sistema nervioso. Infecciones de la primera infancia también podría iniciar una respuesta inmune y conducir a un estado general de aumento de la inflamación.
Inflamación - Aumento de la activación del sistema inmune conduce a mayores niveles circulantes de citoquinas pro-inflamatorias. Aumento de los niveles de citoquinas pro-inflamatorias se han observado con frecuencia en la esquizofrenia. Las acciones de los fármacos antipsicóticos pueden estar parcialmente mediadas por los efectos anti-inflamatorios de estos agentes.
Los trastornos autoinmunes que se han asociado con una mayor prevalencia de la esquizofrenia incluyen
● Adquirido anemia hemolítica
● El penfigoide ampolloso
● La enfermedad celíaca
● La cistitis intersticial
● Tirotoxicosis
(Una excepción notable es la artritis reumatoide, en el que las tasas de esquizofrenia son más bajos de lo esperado sobre la base de las tasas de la población general.)
El consumo de cannabis - Los estudios epidemiológicos sugieren que el consumo de cannabis es un factor de riesgo para el desarrollo de la psicosis. El mayor riesgo que supone el consumo de cannabis depende de otros factores de riesgo, como antecedentes familiares, pero generalmente se reporta con odds ratio de 2.2 a 2.8. Infusiones agudos de delta-9-tetrahidrocannabinol han provocado síntomas psicóticos como en personas con y sin esquizofrenia, proporcionando una prueba más para el cannabis como un factor de riesgo para la psicosis.
Inmigración - Numerosos estudios en varios países han observado una mayor prevalencia de la esquizofrenia en la población inmigrante en comparación con las poblaciones de nativos. Este aumento del riesgo relativo puede ser tan alta como cuatro veces, dependiendo del estudio.
Los neurotransmisores
La dopamina - Todos los fármacos con propiedades antipsicóticas bloquean el receptor D2 dopaminérgico, un hallazgo que ha llevado a la hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia, en el que
el exceso de dopamina en el tracto mesolímbico causaría síntomas psicóticos positivos. Sin embargo, si la dopamina fuera el único neurotransmisor alterado en la esquizofrenia, los antipsicóticos serían universalmente y completamente eficaz para estos síntomas. Sin embargo, a pesar del tratamiento antipsicótico adecuada, muchas personas con esquizofrenia continúan exhibiendo síntomas positivos. Por lo tanto, es probable que se requiere disfunción en otros sistemas de neurotransmisores a explicar por qué muchas personas con la exposición de la enfermedad sólo una reducción parcial de los síntomas positivos, y por qué la clozapina, el antipsicótico más eficaz en la esquizofrenia, es un antagonista débil D2.
La disminución de dopamina en la corteza prefrontal (que afecta en gran medida el receptor D1) puede ser responsable de algunos de los síntomas cognitivos y negativos observados en la esquizofrenia.
El glutamato - glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del SNC. Hipofunción del receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) ha planteado la hipótesis de contribuir a la patología de la esquizofrenia
Gamma-amino-butírico - Gamma-amino-butírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC interneuronas GABAérgicas son importantes para la regulación de la función cortical prefrontal, a través de su modulación de las células piramidales glutamatérgica.
La acetilcolina - El aumento del comportamiento de fumar en las personas con esquizofrenia ha llevado a la hipótesis de que la nicotina, que estimula un subconjunto de los receptores de acetilcolina, está corrigiendo un problema neuroquímico fundamental en la esquizofrenia. El tratamiento con nicotina o un fármaco colinérgico nicotínico puede normalizar algunas anomalías oculares de seguimiento y EEG en las personas con esquizofrenia y puede mejorar de forma aguda algunos aspectos de la cognición. Sin embargo, los receptores nicotínicos de la acetilcolina pueden afectar a muchos otros sistemas de neurotransmisores.
